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                              慢性阻塞性肺疾病及其防治新知識

                              發布時間:2021-03-20 17:07:14 | 來源:【藥物研發團隊 2021-3-19】
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                              慢性阻塞性肺疾?。–OPD,簡稱慢阻肺)在我國具有高患病率、高發病率、高致殘率、高致死率、高經濟負擔和低知曉率的“五高一低”特點,作為“健康中國2030行動計劃”重點防治的疾病,其防控形勢極為嚴峻。近年來,國內外關于慢阻肺的臨床科研工作取得了重大進展,新的診療理念與管理方式不斷涌現,為慢阻肺的有效防治提供了強有力的支撐。因此,了解慢阻肺及其防治新知識,對于弘明瑞的進一步推廣很有必要。

                              一、慢阻肺診療指南

                              國際指南

                              目前,國際上最重要的慢阻肺診療指南是《慢性阻塞性肺疾病全球防治創議》(GOLD),該指南由美國國立心、肺、血液研究所和世界衛生組織于2001年4月首次發表,每5年修訂1次,并每年進行更新。2021年更新版GOLD已經發表。

                              國內指南

                              目前,我國關于慢阻肺診療指南的最新修訂版或更新版主要有:《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2021年修訂版)》、《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實踐版?2018)》、《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》、《老年慢阻肺疾病臨床診治實踐指南(2020)》、《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南(2019)》。

                              二、慢阻肺定義

                              GOLD2021年更新版關于慢阻肺的定義

                              慢阻肺是一種常見的、可預防和可治療疾病,其特征是持續的呼吸道癥狀和氣流受限,這是由氣道和/或肺泡異常所致,通常由大量接觸有害顆?;驓怏w引起。最常見的呼吸系統癥狀包括呼吸困難、咳嗽和/或咳痰。這些癥狀可能被患者低估。

                              慢阻肺的主要危險因素是吸煙,但其他環境暴露如生物質燃料暴露和空氣污染可能也有影響。除了暴露外,宿主因素也使個體易于患慢阻肺,這些因素包括基因異常、肺部發育異常和衰老。

                              慢阻肺患者突然出現呼吸道癥狀惡化的情況稱為慢阻肺急性加重。大多數慢阻肺患者都有明顯的慢性合并癥,會增加發病率和死亡率。

                              我國慢阻肺診療指南2021年修訂版關于慢阻肺的定義

                              慢阻肺是一種常見的、可預防和治療的慢性氣道疾病,其特征是持續存在的氣流受限和相應的呼吸系統癥狀;其病理學改變主要是氣道和(或)肺泡異常,通常與顯著暴露于有害顆?;驓怏w相關,遺傳易感性、異常的炎癥反應以及與肺異常發育等眾多的宿主因素參與發病過程;嚴重的合并癥可能影響疾病的表現和病死率。上述因素決定了慢阻肺存在明顯的異質性。

                              三、慢阻肺與肺癌

                              GOLD(2021年更新版)在慢阻肺穩定期藥物治療證據方面進行了補充更新,并特別增加了慢阻肺與肺癌以及COVID-19與慢阻肺的新章節,特別強調了肺癌與慢阻肺的關系,慢阻肺是肺癌發生的高危因素。

                              我國《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2021年修訂版)》在第七篇慢阻肺與合并癥中闡明肺氣腫和肺癌的相關性高于氣流受限和肺癌的相關性,同時具有肺氣腫和氣流受限者肺癌風險最大。肺癌是輕度慢阻肺患者死亡的最常見原因,合并慢阻肺使肺癌患者預后更差。肺癌患者合并慢阻肺的治療與慢阻肺常規治療相同。

                              四、慢阻肺合并癥

                              GOLD2021年更新版關于慢阻肺合并癥的闡述

                              1、概述

                              慢阻肺患者往往存在合作癥,合并癥會對疾病病程產生顯著影響。一般情況下,慢阻肺合并癥的存在與否不應改變慢阻肺的治療。合并癥本身也應當按照常規標準給予積極治療。

                              2、慢阻肺常見合并癥

                              (1)肺癌是慢阻肺患者常見合并癥,也是主要死亡原因。

                              (2)心血管疾病是慢阻肺患者常見和重要的合并癥。

                              (3)骨質疏松和抑郁癥/焦慮癥也是慢阻肺患者常見和重要的合并癥,但是這些疾病常被漏診。這些合并癥會使患者健康狀況變差,使疾病病情惡化。

                              (4)胃食管反流?。℅ERD)會導致慢阻肺急性加重風險增高和健康狀況的惡化。

                              3、當慢阻肺是患者多重病癥之一時,應盡可能簡化治療、減少用藥。

                              我國《慢性阻塞性肺疾病診療指南2021年修訂版》關于慢阻肺合并癥的闡述

                              1、概述

                              慢阻肺常合并其他疾?。ê喜Y),可發生在不同程度氣流受限的患者中,對疾病進展、就診、住院和病死率有顯著影響。有合并癥的癥狀與慢阻肺類似,可能被忽視,例如心力衰竭導致的呼吸困難,抑癥導致的乏力及體能下降等。慢阻肺本身也是對其他疾病預后產生不良影響的要合并癥。充血性心力衰竭的住院患者或行冠脈搭橋術等心臟術的患者,合并慢阻肺者較未合并者病死率更高。因此,臨床上應注意發現患者的合并癥并給予恰當的治療??傮w而言,合并癥的治療應依據各種疾病診療指南,治療原則與未合并慢阻肺者相同;同時也不要因為患有合并癥而改變慢阻肺的治療策略。

                              2、常見合并癥

                              (1)心血管疾病

                              心血管疾病是慢阻肺常見和重要的合并癥,主要包括缺血性心臟病、心力衰竭、心律失常、高血壓和外周血管疾病。

                              (2)骨質疏松

                              骨質疏松是慢阻肺的主要合并癥之一,與健康狀況和預后差相關,但在臨床上常存在診斷不足。骨質疏松與肺氣腫、低體重指數相關。

                              全身應用激素治療顯著增加骨質疏松的風險,應盡量避免在慢阻肺急性加重時反復使用全身激素治療。但即使存在骨質疏松,仍應遵循慢阻肺的治療常規。同樣,骨質疏松的治療也應按照常規指南進行。

                              (3)焦慮和抑郁

                              焦慮和抑郁是慢阻肺重要合并癥,常發生于年輕女性、吸煙、FEV1較低、咳嗽、圣喬治呼吸問卷評分較高及合并心血管疾病的患者。抑郁與較差的健康狀況、急性加重風險增加和急診入院相關。應分別按照焦慮和抑郁及慢阻肺指南進行常規治療,肺康復可以改善患者的焦慮和抑郁,而抑郁情緒是肺康復計劃中斷的一個危險因素。

                              (4)肺癌

                              肺氣腫和肺癌的相關性高于氣流受限和肺癌的相關性,同時具有肺氣腫和氣流受限者肺癌風險最大,而高齡和大量吸煙史進一步增大風險。

                              (5)代謝綜合征和糖尿病

                              慢阻肺患者常合并代謝綜合征和糖尿病,而后者可能影響慢阻肺預后。糖尿病和慢阻肺的治療應按照各自相應的指南常規進行。

                              (6)胃食管反流流病

                              胃食管反流?。℅RED)是慢阻肺急性加重的獨立危險因素,其機制仍未闡明,其最有效的治療方法仍有待明確。

                              (7)支氣管擴張

                              合并支氣管擴張與慢阻肺急性加重病程延長、氣道銅綠假單孢菌定植、病死率升高相關。

                              慢阻肺患者支氣管擴張的治療應按照相應的指南常規進行。對于慢阻肺的治療,有些患者可能需要更積極的、療程更長的抗生素治療。對于存在細菌定植或反復下呼吸道感染者,需要關注吸入糖皮質激素治療與肺炎的關系,權衡利弊來決策是否應用。

                              (8)阻塞性睡眠呼吸暫停

                              阻塞性睡眠呼吸障礙(OSA)是慢阻肺的合并癥之一,對慢阻肺的病理變化、氣道炎癥和全身炎癥、慢阻肺急性加重發生頻率、治療選擇和預后均有影響。應常規進行睡眠問卷篩查、睡眠監測和低通氧。

                              (9)慢阻肺作為其他疾病的合并癥

                              尚無證據表明慢阻肺作為其他慢性疾病的合并癥,其治療需有所不同。對于有多種合并癥的慢阻肺患者,常需服用多種藥物,慢阻肺的治療方案應盡量簡化。

                              五、我國《慢性阻塞性肺疾病診療指南2021年修訂版》更新要點

                              作為國內慢阻肺領域最具影響力的《慢性阻塞性肺疾病診療指南》,在時隔8年后進行了修訂,修訂的核心目的是更貼近目前國內臨床診療實際。其更新要點如下:

                              定義、危險因素、發病機制、病理生理等

                              與國際主流定義保持一致,強調可預防和可治療,以及異質性,并根據近年來的研究結果更新相關內容。

                              (二)診斷與評估

                              1、臨界值肺功能建議復查。

                              2、新增慢阻肺篩查問卷。

                              3、更新綜合評估標準。

                              穩定期管理

                              1、強調患者教育對于穩定期慢阻肺治療的重要性,新增戒煙干預方案。

                              2、藥物治療

                              (1)雙支擴劑(LABA、LAMA)、固定三聯(LABA+LAMA+ICS)療法(在慢阻肺穩定期患者治療中的優勢,特別是降低死亡率。

                              (2)新增啟用吸入糖皮質激素(ICS)治療的時機。

                              (3)三聯療法可作為D組(血嗜酸性粒細胞計數≥360個/μl或合并哮喘的患者)初始治療。

                              (4)雙支擴劑作為B組(慢阻肺患者自我評估測試>20分的患者)D組的初始治療選擇。

                              (5)新增吸入給藥裝置個體化選擇方法和吸入給藥前準備工作,以保證吸入給藥效果。

                              (6)新增長期使用祛痰抗氧化藥物可減少慢阻肺急性加重風險的提示;呼吸系統感染病原裂解成分的免疫調節藥物可降低慢阻肺急性加重的嚴重程度和頻率。

                              3、非藥物干預

                              (1)新增雙向轉診及分級診療管理。

                              (2)新增姑息治療及終末管理。

                              急性加重期管理

                              1、新增慢阻肺患者出院訪視和預防慢阻肺急性加重的治療場所及處置原則。

                              2、新增臨床懷疑為慢阻肺急性加重時的鑒別診斷。

                              3、新增霧化ICS可以替代或部分替代全身糖皮質激素治療。

                              合并癥

                              新增肺癌、阻塞性睡眠呼吸暫停等合并癥。

                              六、慢阻肺表型研究進展

                              慢阻肺是一種以氣流受限為特征的疾病,氣流受限不完全可逆,且呈進行性發展。慢阻肺患者在臨床表現、呼吸生理學表現、影像學表現、疾病進展、對治療的反應性以及預后等方面均存在明顯的差異性,這種差異性使慢阻肺表現出不同的表型。對這些不同表型研究的最終目的是為了發現具有獨特治療特征的患者組別,并由此制定出具有針對性的治療方案,改善疾病預后,提高患者的生活質量。

                              臨床表型

                              1、慢性支氣管炎型和肺氣腫型

                              在臨床工作中經常會發現慢阻肺患者部分表現以反復咳嗽咳痰為主,部分現以進行性加重的活動后氣喘為主,部分則同時具有以上兩種臨床表現。當前研究將以上三種慢阻肺患者認為是慢阻肺的三個不同的臨床表型,即慢性支氣管型、肺氣腫型和慢性支氣管炎合并肺氣腫型。

                              (1)慢性支氣管炎型主要是以氣道的慢性炎性病變為主,臨床表現以反復咳嗽、咳痰為主,CT檢查主要表現為支氣管壁的增厚和管腔狹窄以及小氣道的陷閉。(2)肺氣腫型是以肺過度膨脹以及彈性回縮力減退為主,臨床表現以進行性加重的活動后氣喘為主,CT檢查主要表現肺氣腫。(3)慢性支氣管炎合并肺氣腫型則同時具有以上兩型的特點,病情更重,預后更差。

                              2、急性加重頻繁發作型

                              急性加重是慢阻肺病程中的重要事件。有研究認為慢阻肺患者的急性加重頻率與預后密切相關,并將具有頻繁急性加重史的這部分患者作為一個獨特臨床表型,稱為“頻繁急性加重表型”。該表型主要是患者每年發生急性加重頻率明顯增加,且隨著急性加重的不斷發生,病情越來越重,最終導致很差的預后,病死率增加。該表型患者具有較高的發生肺外合并癥的風險(例如:心血疾病、胃食管反流、抑郁癥、骨質疏松和認知功能障礙等疾?。?。而存在于慢阻肺患者的小氣道的細菌菌種以及細菌抗原突然發生改變與患者急性加重的發生密切相關。臨床上應高度重視有著頻繁急性加重史的慢阻肺患者,盡早對這部分患者采取治療干預,減少急性加重的發生,改善預后和提高生活質量。同時,應優先對該型患者進行研究,以期望提出更好的針對該表型的治療方案。

                              3、慢阻肺和哮喘重疊型

                              目前認為慢阻肺和哮喘是兩種發病機制及診治方法不完全相同的疾病,但在臨床工作中經常會發現部分慢阻肺患者同時具有氣道高反應性和反復喘息發作的臨床表現。這部分患者被認為是慢阻肺的一個臨床表型,稱為“慢阻肺重疊哮喘表型"。慢阻肺重疊哮喘的患者更容易出現呼吸困難、肺部哮鳴音和具有更高的急性加重發作風險,并且生活質量及活動耐力明顯降低。這部分患者誘導痰中中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白水平明顯升高,并認為誘導痰中上升的中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白水平有可能成為慢阻肺重疊哮喘的一個特征,這也說明重疊型患者的中性粒細胞氣道炎癥反應是明顯上升的。

                              4、慢阻肺和支氣管擴張共存型

                              慢阻肺和支氣管擴張癥是兩種不相同但是又有一定關聯的疾病。它們兩者可以獨立存在,也可以同時存在。慢阻肺可以同時合并支氣管擴張癥成為慢阻肺的另一個獨立的臨床表型。該表型患者具有反復咳黃膿痰和咳血的臨床特點,患者的下呼吸道能夠分離出更多的潛在的致病微生物,具有更高的急性加重頻率和更差的預后,需要得到更好的目標治療。當前對慢阻肺和支氣管擴張癥這兩種疾病之間的關聯以及慢阻肺合并存在支氣管擴張表型還需要更進一步的研究。

                              5、慢阻肺相關惡病質型

                              慢阻肺患者存在著不同的代謝紊亂,通常我們用體重指數來代表患者的代謝狀態,部分慢阻肺患者表現為明顯惡病質型體重指數<18.5kg/m2,這部分患者被認為是慢阻肺相關的惡病質型。臨床工作中經常會發現那些具有低體重指數的慢阻肺患者通常都具有非常嚴重的肺氣腫。在男性吸煙的慢阻肺患者中,低體重指數與肺氣腫的嚴重程度是密切相關的,而與氣道壁的增厚無明顯關聯。究竟為何會有這樣的關聯仍然需要進一步探討。

                              6、慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征型(重疊綜合征型)

                              近年來研究發現部分慢阻肺患者同時存在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征,被稱為重疊綜合征,并認為是慢阻肺的另外一種臨床表型。其中慢性支氣管炎患者有著更高的睡眠呼吸暫停綜合征的發生率。重疊綜合癥的患者同時具有慢阻肺和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的雙重特征,同時存在下氣道阻塞和上氣道阻塞,整個氣道阻力明顯增加。重疊綜合癥比單純的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者夜間呼吸中樞對低氧和高二氧化碳刺激的敏感性下降,更容易出現睡眠呼吸紊亂,導致更為嚴重的缺氧和二氧化碳璃潴留,形成惡性循環,使患者的肺功能損害更為嚴重。這部分患者通常會出現嗜睡、睡眠紊亂和記憶力減退等癥狀,常被誤認為僅是慢阻肺的缺氧表現,臨床醫師應加強對重疊綜合癥的認識,避免漏診。

                              7、慢阻肺合并重度肺動脈高壓表型

                              慢阻肺患者合并輕中度的肺動脈高壓較為常見,這與嚴重氣道阻塞導致的低氧血癥有關。部分慢阻肺患者可合并重度的肺動脈高壓。有研究人員將具有嚴重肺動脈高壓的這部分慢阻肺患者描述為一種新的表型,該型患者主要表現為呼吸困難進行性加重,肺彌散功能不斷下降,血氣分析提示嚴重低氧血癥,胸部HRCT上顯示廣泛的小葉中央型肺氣腫,常常需要高流量的吸氧治療。并且,逐漸升高的肺動脈高壓最終合并慢性肺源性心臟病,導致生活質量的下降。目前對該型患者在早期應該進行怎樣的干預和治療才可以延緩疾病的進展還需要更進一步的研究。

                              8、慢阻肺合并氣道慢性感染表型

                              以往的研究認為部分穩定期慢阻肺患者的小氣道存在某些細菌的長期定植。這不僅僅只是細菌的定植,而有可能是小氣道的慢性細菌感染,從而認為慢阻肺患者可能存在著氣道慢性感染表型。穩定期慢阻肺患者中致病細菌的分離獲得,應該認為是一種氣道的慢性細菌感染,而不能僅僅認為只是細菌定植。這個新觀點的發現有可能對穩定期慢阻肺患者的治療產生一個很大的改變,但這需要更進一步的證實和研究。

                              慢阻肺各種表型之間并不是獨立存在的,而是相互交叉或者同時存在的。例如:肺氣腫型合并慢性支氣管炎型、肺氣腫型合并惡病質型、慢氣管炎型合并急性加重型,以及慢性支氣管炎型合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等。某個慢阻肺患者可以同時存在以上幾種表型。同時,各個表型之間也是有一定關聯的。這使得慢阻肺的臨床分型變得更加復雜。

                              呼吸生理學表型

                              目前研究發現用常規的肺功能指標,包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)以及二者的比值來對慢阻肺的嚴重程度進行評估己非常有限,因為這些指標并不能全面反映患者的癥狀、生活質量以及運動能力。因此,在2011年版的GOLD指南中已不再將肺功能作為評估病情嚴重程度的唯一指標。而當前研究發現FEV1下降速度可預測急性加重的頻率、首次急性加重的時間、生活質量和病死率。并認為FEV1的快速下降可能代表一個獨特的慢阻肺表型,能預測慢阻肺的病殘率、病死率和住院率。同時,研究還發現FEV1的下降速度與肺氣腫嚴重程度呈現獨立的相關性。其年下降率在不同患者之間差異很大,輕度患者的年下降率高于重度和極重度患者,某些表型特征例如肺氣腫程度和嗜酸性粒細胞炎癥可能與這種差異性有關。

                              因此,目前對于慢阻肺患者不僅僅只是檢測肺功能,還要監測患者每年肺功的變化情況,并需計算患者FEV1的年下降率,而且治療也要以降低患者FEV1年下降率作為有效目標和標準,從而更好地指導治療和判斷預后。研究還發現不同的慢阻肺患者對各種不同種類的支氣管擴張劑的可逆性及其反應存在很大差異。在嚴重肺氣腫的慢阻肺患者中,小氣道平滑肌質量可能在患者對支氣管舒張劑可逆性中發揮了很大的作用。一氧化碳彌散能力和殘氣量/肺總量比值可用于評估患者對支氣管擴張劑治療的反應。由此可見,對慢阻肺患者進行的分型,可以辨別出哪些患者對某些治療有效,從而指導患者選擇不同的治療藥物。

                              影像學表型

                              慢阻肺主要是以氣流受限為主的疾病,而這種氣流受限主要是由于小氣道的狹窄、陷閉和重塑以及肺氣腫所致肺彈性回縮力的下降而造成的。但以上這兩個主要的發病因素在不同慢阻肺患者中所占的比例是不同的,即便是同一個因素,例如氣道因素在不同的慢阻肺患者中所占的比例也是不完全相同的。而常用的肺功能檢測是不能區分這種差異的。目前以CT為基礎的數據分析能夠對氣道和肺氣腫的程度進行定量分析。通過這種定量分析對慢阻肺患者進行分型:以肺氣腫為主、以氣道改變為主或是兩種同時存在。這種分型有利于指導治療。高分辨率CT(HRCT)是研究慢阻肺肺實質和氣道形態學特征的首選方法,被廣泛用于定量肺氣腫、氣道壁厚度和氣體陷閉。有研究人員根據慢阻肺患者的胸部HRCT檢查將慢阻肺分為肺氣腫型、支氣管壁增厚型和混合型這三型。

                              通過對這三型患者進行研究分析,結果發現慢阻肺患者肺氣腫的嚴重程度與高的布林克曼指數(Brinkman指數:一天吸煙的支數乘吸煙的年數所得值)、低的體重指數、低的一氧化碳彌散量和低的FEV1/FVC密切相關,而支氣管管壁的增厚則與患者對吸入糖皮質激素治療較高的敏感性和痰液中嗜酸粒細胞的增多密切相關。

                              還有研究人員根據HRCT檢查結果將慢阻肺患者分為分別以肺氣腫、大氣道壁增厚和小氣道病變為主的三種表型。結果發現,HRCT改變以大氣道壁增厚為主的患者一般具有年輕、高體重指數、更多的哮鳴音和更低的FEV1% pred的特,而以肺氣腫為主者具有較低的FEV1/FVC和一氧化碳彌散量的特點。

                              Tulek等根據HRCT的形態學改變特點將80例穩定期的慢阻肺患者分為以下幾個表型:肺氣腫、肺氣腫并支氣管擴張癥、肺氣腫并外周支氣管增粗、支氣管擴張癥和外周支氣管增粗。肺氣腫組、肺氣腫并支氣管擴張癥組或肺氣腫并外周支氣管增粗組在FVC、FEV1和FEV1/FVC水平明顯低于支氣管擴張癥組或外周支氣管增粗組,而C反應蛋白水平和急性加重頻率明顯高于支氣管擴張癥組或外周支氣管增粗組。以上研究說明慢阻肺患者通過進行HRCT檢查,可以更加明確該患者在影像學上的改變,從而可指導個體化的治療及更好地判斷療效和預后。

                              發病機制分型

                              目前大量研究表明,在慢阻肺患者的氣道、肺實質和肺血管以及體內均存在著慢性炎癥反應,而中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、嗜酸粒細胞等均參與了慢阻肺的慢性炎癥過程,但慢阻肺患者體內增加的粒細胞功能是存在潛在的缺陷的,肺組織中巨噬細胞吞噬病原體的能力是下降的,中性粒細胞的存活、活力、功能以及調亡也存在異常。而不同的巨噬細胞表型和中性粒細胞表型與慢阻肺的臨床表型是相關的,這說明慢阻肺患者體內不同的免疫內環境能夠產生不同的慢肺表型,,由ThI7淋巴細胞參與的自身免疫反應因素和淋巴細胞亞型的變化可能也與慢阻肺進展相關。同時,目前研究發現自身免疫發病機理在慢阻肺的發病機制的研究中已經越來越受到重視。Packard等通過研究證實了自身免疫反應與慢性支氣管炎或肺氣腫發生發展相關。并且還發現這些自身抗體的水平與慢阻肺臨床表型有關,具有肺氣腫表型的患者體內能夠產生高滴度的自身抗體和大量的自身免疫應答反應。并且,這些自身免疫反應明顯高于類風濕關節炎或系統性斑狼瘡患者。

                              其他分型

                              慢阻肺患者外周肌肉的形態和功能是不相同的研究發現可根據股四頭肌的形態和功能狀態進行分型。慢阻肺患者中肺纖維化合并存在肺氣腫已經越來越受到重視,被認為是另一種獨特的臨床表型,關于該表型的特點和治療等方面仍需要進一步研究。最近研究發現慢阻肺的嚴重程度與患者外周肺組織間質內淋巴管數目的增加和淋巴管表型的變化明顯相關,并認為存在外周肺組織間質內淋巴管表型,可利用外周肺組織間質內淋巴管的數目和分布以及表型的不同對慢阻肺疾病的嚴重程度進行分型。

                              總之,慢阻肺是一種具有多種表現形式的疾病,目前對慢阻肺表型的分類有很多種,但某一共同特征是否可稱之為“表型”,則就需要結合其治療和預后意義進行進一步的研究和探討。同時,慢阻肺不同表型之間并不是獨立存在的,各表型間存在非常復雜的關聯,如何對慢阻肺進行分型以及這些不同表型之間的內在聯系是什么還需要更進一步地探討。分型的最終目的是指導治療,各表型對每種治療的敏感性和有效性是不同的,針對各表型的具體治療應該如何選擇也需更進一步的研究。

                              七、慢阻肺發病機制與生物標志物研究進展

                              嗜酸粒細胞、氣道葡萄糖、免疫調節介質等生物標志物被發現參與慢阻肺發病機制,有助于開發新的慢阻肺防治靶點。

                              1、嗜酸粒細胞

                              外周血嗜酸粒細胞計數(Eos)可能有助于識別對吸入糖皮質激素(ICS)治療反應良好的慢阻肺患者。

                              Bafadhel等研究發現隨著單獨接受福莫特羅的患者外周血Eos的增加,急性加重事件呈非線性增加。在血Eos≥0.10×109/L時,布地奈德+福莫特羅相比單用福莫特羅能夠更顯著地減少急性加重(RR值為0.75),改善SGRQ評分和舒張前FEV1,并且隨著血Eos增加,降低急性加重風險的治療反應優勢更加明顯。

                              外周血Eos可預測急性加重風險和對ICS的治療反應,有助于指導慢阻肺個性化治療。

                              2、氣道葡萄糖

                              慢阻肺患者對呼吸道感染的易感性增加,從而促進疾病進展和死亡,但易感性增加的機制仍不清楚。

                              一項前瞻性隊列研究結果表明,慢阻肺穩定期和病毒誘導的急性加重患者氣道葡萄糖濃度增加。

                              痰葡萄糖濃度與痰炎癥標志物、病毒載量和細菌負荷之間存在顯著相關性,具有較高葡萄糖濃度的氣道樣品在體外支持更多的銅綠假單胞菌生長。

                              增加的氣道葡萄糖濃度與慢阻肺和急性加重患者的細菌感染有關,對于開發防治慢阻肺細菌感染的非抗生素治療策略具有重要意義。

                              3、氣道基底祖細胞

                              氣道基底祖細胞能夠修復受傷的氣道,對于肺部健康和恢復能力至關重要。與非慢阻肺患者相比,慢阻肺患者的基底祖細胞計數、自我更新和多能性均降低;慢阻肺祖細胞產生的上皮細胞具有基底細胞和黏液細胞增加、纖毛細胞減少的特征,即基底祖細胞能夠復制慢阻肺表型。

                              此外,祖細胞耗竭與肺功能相關并且能夠鑒定可能代表慢阻肺早期診斷階段的人群子集。這表明祖細胞衰竭參與慢阻肺發病機制,對該作用的更深入理解有助于確定導致慢阻肺易感性和耐藥性的因素。

                              4、免疫調節

                              全身炎癥和免疫反應是影響慢阻肺急性加重患者預后和生活質量的主要因素。動態多組學研究發現,在慢阻肺患者中,C1QC和C1RL的基因和蛋白質差異共表達上調,而結合珠蛋白(HP)、ORM1、SERPING1和C3被鑒定為一組慢阻肺急性加重特異性免疫調節介質。此外,炎癥刺激可以通過pI3k信號通路上調A549細胞中骨橋蛋白(OPN)相關的HP表達,通過基因抑制阻斷OPN的自分泌,可以減少炎癥誘導的肺上皮細胞產生的HP。慢阻肺或慢阻肺急性加重特異性免疫調節介質的復雜網絡將有助于制定精確的個性化防治急性加重藥物策略。

                              八、慢阻肺診斷、分型、綜合評估及藥物治療和穩定期管理研究進展

                              早期慢阻肺的概念

                              慢阻肺是一種異質性疾病,其表現和進展各不相同,慢阻肺患者肺功能下降的軌跡在個體間存在顯著差異,在青年期就可檢測到這種差異。

                              Martinez等提出“早期慢阻肺”(年輕人的初始表現)的概念,將其與“晚期輕度疾病”(在老年人中可能存在幾十年的輕度疾?。﹨^分開來。

                              1、早期慢阻肺的定義

                              早期慢阻肺被定義為:年齡<50歲且有下述任何一種異常的長期吸煙者(≥10包年):

                              (1)FEV1/FVC<正常值低限;

                              (2)合并CT異常:氣道異常和(或)肺氣腫;

                              (3)FEV1下降≥60 ml/年。

                              2、早期慢阻肺的特點

                              (1)早期慢阻肺患者比例大。

                              (2)早期慢阻肺患者無癥狀或僅有輕微癥狀。

                              (3)早期慢阻肺患者FEV1年遞減率更為迅速。

                              3、早期慢阻肺的生物學特征

                              早期慢阻肺的生物學基礎相當復雜,煙草暴露可引起遠端氣道連續的典型改變,氣道上皮重新編程,導致肺微生物群落結構差異;全基因組分析提示小氣道周圍的組織退化超過組織修復;由于肺內上皮細胞衍生因子的喪失,早期即可能出現肺氣腫。

                              4、慢阻肺早期診療不足的主要原因

                              (1)患者及醫務人員對慢阻肺的認識不足。

                              (2)慢阻肺的異質性及與哮喘、支氣管擴張癥狀的重疊。

                              GOLD及我國診療指南均強調慢阻肺與哮喘、支氣管擴張的鑒別診斷,但這些疾病存在較多的相似之處,目前尚缺乏敏感性和特異性較高的早期篩查診斷指標,使臨床診斷困難和部分誤診。

                              (3)肺功能檢測普及率低

                              目前,肺功能檢查是診斷慢阻肺氣流受限的必備條件和金標準。慢阻肺早期發現主要依靠肺功能檢查,由于肺功能檢查儀器昂貴,操作技術要求高,加之廣大基層醫務人員對肺功能檢查認識有限,相關知識薄弱,使肺功能檢查在我國大部分基層和社區醫院普及率低,多數患者因未及時進行肺功能檢查導致誤診、漏診,錯失早期診療良機。

                              5、慢阻肺早期篩查和評估方法

                              (1)肺功能檢查

                              肺功能檢查是慢阻肺領臨床診斷的金標準,在疾病嚴重程度和療效評估、病情進展及預后中具有重要指導意義,其中FEC1/FVC是慢阻肺診斷的一項敏感指標。

                              (2)篩查問卷和/或量表

                              GOLD和我國慢阻肺診療指南均推薦篩查問卷和/或量表進行慢阻肺篩查。當肺功能檢查不能被充分利用時,慢阻肺診斷可依靠所有能用的工具和方法。

                              (3)呼氣峰流速儀檢查

                              呼氣峰流速(PEF)是指用力呼氣的最高流量,能反映氣道的通暢性,與肺功能診斷相關性強,可重復性好,且呼氣峰流速儀價格便宜,使用簡便,易于掌握,是社區及基層醫院篩查氣流阻塞的有效手段。

                              (4)影像學檢查

                              高分辨率CT(HRCT)在觀察肺氣腫、氣道壁增厚及空氣潴留方面具有獨特的優勢。

                              (5)相關運動試驗

                              研究發現,早期慢阻肺患者運動耐量明顯下降,且運動肺功能試驗較其他肺功能檢測更為敏感,提示其可協助篩查早期慢阻肺。

                              6、早期干預措施

                              研究證實,早期慢阻肺病情進展緩慢,如及時處理,病情可逆轉,即使確診為有癥狀的慢阻肺,若及早采取有效預防措施,可延緩病情進展,減輕癥狀,提高生活質量,降低死亡率。根據目前居高不下的患病率和死亡率,推測我國對早期慢阻肺的干預嚴重不足。因此,2016年有學者提出將慢阻肺治療戰略前移,指出慢阻肺的防治可效仿高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或糖尿病的防治策略,當相關指標出現異常時,即使無任何癥狀,也應積極干預和治療。

                              有研究顯示,沙美特羅聯合氟替卡松或單一藥物治療,可降低中重度慢阻肺患者FEV1的下降率,延緩疾病進展。有學者對I、II級無癥狀或僅有輕微癥的慢阻肺患者進行為期2年的噻托溴銨治療,發現患者的肺功能有明顯改善,且肺功能下降率較對照組明顯減緩。然而,關于慢阻肺早期藥物治療的研究較少,國外尚無相關報道,需進一步開展更多的臨床研究,為慢阻肺早期藥物治療提供證據和可行性治療方案。

                              由此可見,為減少慢阻肺的長期社會影響,干預措施的目標必須改變,不能單純關注減輕晚期疾病癥狀和減少急性加重,而應該尋找潛在的治療靶點,遏制疾病早期的病理進展。

                              頻繁急性加重表型的新定義

                              慢阻肺頻繁加重者表型通常定義為每年至少2次需要治療的急性加重。這常常作為一種先驗假設應用于臨床研究,缺乏統計學的確認。

                              2018年一項前瞻性研究利用無偏倚統計分析將來自EXACO隊列的慢阻肺患者分為2組,平均每年加重次數分別為2.89和0.71次,區分2組的最佳閾值是每年2次中重度急性加重,頻繁急性加重患者氣流受限更嚴重、癥狀更明顯,健康相關生活質量損害更大。

                              (三)急性加重表型的穩定性

                              在臨床上,慢阻肺急性加重是一種急性起病過程,慢阻肺患者呼吸系統癥狀出現急性加重(典型表現為呼吸困難加重、咳嗽加劇、痰量增多和/或痰液呈膿性),超出日常的變異(其中任一癥狀加重都可以作為判斷慢阻肺急性加重的依據),并且導致需要改變治療方案。慢阻肺患者每次出現急性加重,對肺功能來說都是一次打擊,應及時治療,盡早采取措施,控制疾病進一步惡化。

                              肺生態失調與慢阻肺的疾病嚴重程度和急性加重有關。AERIS研究對縱向隊列進行高通量測序,發現肺微生物組的穩定性更可能在急性加重期和急性加重頻率較高的個體內降低。細菌性的、嗜酸粒細胞性的急性加重更可能在慢阻肺患者的后續急性加重中重復,而病毒性急性加重不太可能重復。細菌屬(包括嗜血桿菌和莫拉菌)與疾病嚴重程度、急性加重事件和支氣管擴張有關。這有利于對慢阻肺亞型進行分類并確定對患者的適當治療。

                              (四)慢阻肺急性加重的鑒別診斷

                              在臨床上,慢阻肺急性加重的鑒別診斷主要是肺炎、充血性心力衰竭、氣胸、胸腔積液、肺栓塞、心律失常等。慢阻肺急性加重最常見的誘因是呼吸道感染。目前認為慢阻肺急性加重的發病因素為多源性,病源微生物感染、空氣污染等因素均可加重氣道炎癥,進而發生呼吸系統感染。

                              (五)慢阻肺急性加重預防措施

                              預防慢阻肺急性加重的措施主要有以下幾點:

                              1、積極預防呼吸系統感染。

                              2、即使疾病處于穩定期,也應當堅持用藥。

                              3、穩定期如有輕微咳嗽、咳痰,可服用比較溫和的鎮咳藥和祛痰藥,應避免服用強力鎮咳藥,因為強力鎮咳藥可導致痰液潴留,加重病源微生物感染和增加氣道阻力。

                              4、若開始出現呼吸困難癥狀,應進行康復治療,包括氧療、縮唇呼吸、遞增性呼吸阻力鍛煉等。

                              5、可使用免疫調節劑和疫苗,預防慢阻肺急性加重。

                              (六)GOLD指南更新對患者分組和預后的影響

                              2017年以來GOLD指南對慢阻肺患者的綜合評估分級與以前相比有較大變化,新的ABCD分組更強調既往急性加重史和癥狀評分的依據。

                              (七)吸入藥物的方案選擇

                              1、三聯療法的發展

                              近年來,吸入性長效β2激動劑(LABA)加長效抗膽堿能藥(LAMA)ICS的三聯療法的療效及安全性日益受到呼吸界重視。

                              IMPACT研究證實了三聯療法改善癥狀性頻繁急性加重慢阻肺(GOLD D組)預后的優越性,固定劑量三聯療法組的患者1年內發生中重度急性加重的概率顯著低于相應的二聯療法組,因急性加重再住院率也顯著低于LAMA+LABA組。

                              KRONOS研究結果顯示,對于有癥狀的中重度慢阻肺患者,無論是否有加重病史,布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅富馬酸鹽計量吸入器都可能是比相應的雙重治療更合適的治療方法。該研究通過24周多中心雙盲隨機對照試驗發現,相比于相應藥物的二聯療法,固定三聯療法(布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅富馬酸鹽計量吸入器320/18/9.6 μg)可顯著改善最低FEV1、推遲首次中重度急性加重時間,患者耐受性較好。該研究擴展了三聯療法的適用人群。

                              但根據既往研究,長期使用ICS與不良事件風險增加有關,包括肺炎、非結核分枝桿菌感染,糖尿病發病和進展或骨折等。因此,精準識別更能從三聯療法獲益的人群和更適合二聯療法的人群對于實現慢阻肺個體化管理十分重要。

                              WISDOM研究結果表明,在接受噻托溴銨+沙美特羅的嚴重慢阻肺患者中,逐步停用ICS和持續ICS治療的患者中度到重度急性加重風險無顯著差異。但該研究中只有一部分患者在研究納入前就接受三聯療法。SUNSET研究首次調查了沒有頻繁急性加重史但長期接受三聯療法的患者的ICS戒斷情況,26周雙盲試驗結果顯示,直接降至茚達特羅/格隆銨會導致肺功能的輕微下降,但與繼續三聯療法相比無顯著統計學差異,同時不改變急性加重頻率,兩組不良事件相似,進一步提示了ICS撤藥的安全性。

                              外周血Eos≥0.3×109/L的患者撤ICS后肺功能減低更多、急性加重風險較高,表明具有這些特征的患者更能從三聯療法中受益。

                              比較三個藥物在同一裝置與分別放在不同吸入器的三聯療法的研究尚不多。一項隨機非劣效性研究發現,單一吸入器三聯療法氟替卡松糠酸鹽/蕪地溴銨/維蘭特羅與兩組吸入器的三聯療法氟替卡松糠酸鹽/維蘭特羅+蕪地溴銨相比,在24周時改善FEV1的效果無明顯差異,出現中重度急性加重的患者比例、健康相關的生活質量和安全性結果也都是相似的。

                              2、雙支氣管舒張劑的作用

                              吸入性LABA和LAMA藥物的固定劑量組合已被提議作為預防慢阻肺急性加重的初始選擇。

                              與單用噻托溴銨相比,噻托溴銨/奧達特羅固定劑量吸入器可改善慢阻肺患者的肺功能、癥狀和生活質量,同時不會帶來額外的安全性或耐受性問題。

                              大型雙盲隨機對照試驗DYNAGITO研究結果顯示,用藥52周后,雙支氣管擴張組與單用噻托溴銨相比,中重度急性加重頻率的降低幅度小于預期,未達到計劃的顯著水平;但需要口服皮質類固醇治療的急性加重風險小幅降低,并在某些亞組患者中改善更為明顯,例如接受基線三聯療法的患者、既往頻繁急性加重的患者、女性患者等。這為個體化的臨床用藥進一步提供了依據。

                              (八)穩定期管理

                              肺康復是穩定期慢阻肺管理的重要內容。與對照組相比,遠程保健肺康復顯著降低30d的全因再入院率、慢阻肺急性加重再入院率,第1次返院的間隔時間更長,并且未報告不良事件。此前的等效試驗也證實了相對于門診中心模式的肺康復,家庭肺康復(現場訪問和定期電話指導相結合)在改善6min步行距離和呼吸困難相關生活質量方面的非劣效性。住院治療慢阻肺急性加重后早期開始視頻遠程醫療肺康復干預是安全可行的,可以有效改善短期預后。

                              太極拳結合了心理治療和體育鍛煉,不需要特殊設備,在我國廣泛應用,并且在世界其他地方越來越受歡迎。初次使用支氣管舒張劑的患者隨機接受每周3次標準肺康復或每周5次太極拳,兩組SGRQ改善效果相當,持續規律運動12周后,出現太極拳優于肺康復的傾向。因此,對于較難獲得肺康復指導的患者,太極拳可以作為肺康復的合適替代品。

                              2018年以來,臨床科研領域對慢阻肺的早期診斷、疾病分型、個體化治療更加重視,多組學研究強調了慢阻肺與自身免疫的相關性,吸入藥物三聯療法的應用有了更多證據,但在個體化應用和安全性等方面仍存在一定爭議,需要更多的研究促進慢阻肺的早期預防、早期診斷和精準治療。

                              九、改善慢阻肺患者生活質量的建議

                              1、像量血壓那樣測肺功能,以便對慢阻肺早發現、早診斷、早

                              治療。

                              凡是抽煙或長期吸入有毒顆粒的人群,40歲以上的人群,有慢性咳嗽、咳痰的人群,或在兒童時代有反復呼吸道感染肺炎的人群,每年都要做一次肺功能檢測,以便及早發現慢阻肺。因為在慢阻肺癥狀很輕時便開始治療,能夠充分保護肺功能、遏制病情繼續惡化。

                              2、像長期服用高血壓糖尿病藥物一樣,長期對慢阻肺進行治療。

                              慢阻肺的病人經過治療以后咳嗽、咳痰和呼吸困難的癥狀是可以得到改善的,但慢性炎癥始終存在,如果不堅持用藥,癥狀有時候會反復,甚至會急性加重。而每一次急性加重都會損害肺功能,反復急性加重患者的肺功能就會嚴重受損害。所以,一旦確診就必須堅持治療,終身進行疾病管理。只要能持之以恒地治療,一般效果都較好,較少急性發作。

                              3、慢阻肺除了藥物治療,還要重視非藥物治療,特別是康復鍛煉

                              非藥物的治療包括運動鍛煉、呼吸肌肉鍛煉,還有主動清除痰液等一系列辦法。這些非藥物的治療效果,有時甚至比藥物治療還好,所以要重視康復鍛煉、康復治療。

                              4、霧霾天或空氣污濁的環境里要養成戴口罩的習慣。

                              由于在呼吸過程中呼吸道容易直接受到外在環境的影響,比如天冷、干燥或空氣污濁,患者的癥狀都容易加重,所以注意保暖、保濕,在霧霾的天氣或者空氣污濁的環境中要養成戴口罩的習慣。對于有呼吸困難的患者,戴口罩有時會加重呼吸困難,所以建議在特殊的天氣里不要外出,可在家里繼續進行康復鍛煉。

                              十、噻托溴銨噴霧劑

                              噻托溴銨噴霧劑(思力華?能倍樂?,主要成份為噻托溴銨)為無色澄清液體,裝于鋁殼包覆的塑料藥瓶中,使用時插入噴霧器中,撳壓裝置,藥液呈霧狀噴出。

                              噻托溴銨噴霧劑的規格為0.22624毫克/毫升(以噻托銨計),每撳含噻托溴銨2.5微克,每瓶60撳,每2撳為1劑量單位。

                              臨床研究結果表明,噻托溴銨噴霧劑(每日1次給予噻托溴銨5μg)、噻托溴銨吸入粉霧劑(每日1次給予噻托溴銨18μg)與安慰劑比較優效;噻托溴銨噴霧劑(每日1次給予噻托溴銨5μg)與噻托溴銨吸入粉霧劑(每日1次給予噻托溴銨18μg)比較非劣效,可以有效舒張支氣管,延長首次慢阻肺加重的時間,降低慢阻肺的惡化率。

                              十一、國家鼓勵的慢阻肺治療仿制藥物

                              國家衛健委聯合科技部、工信部、國家藥監局、國家知識產權局等部門組織專家對國內專利到期和專利即將到期尚沒有提出注冊申請、臨床短缺(競爭不充分)以及企業主動申報的藥品進行遴選論證,自2019年9月7日公布第一批鼓勵仿制藥品目錄,2021年2月20日公布第二批鼓勵仿制藥品目錄,兩批目錄中涉及用于治療慢阻肺的鼓勵仿制藥品主要有富馬酸福莫特羅吸入溶液劑(0.02mg/ml)、阿福特羅吸入溶液劑(15μg/ml)、糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(氟替卡松0.1mg,維蘭特羅25μg)氟替美維吸入粉霧劑(氟替卡松0.1mg,烏美溴銨62.5μg,維蘭特羅25μg;氟替卡松0.2mg,烏美溴銨62.5μg,維蘭特羅25μg)。

                              十二、新型毒蕈堿拮抗劑revefenacin

                              revefenacin是一種新型長效毒蕈堿拮抗劑(即抗膽堿能藥物),用于慢性阻塞性肺疾病患者的維持治療。它通過抑制氣道平滑肌上的M3受體使支氣管擴張而顯示出藥理作用,支氣管擴張作用長達24h。臨床研究結果顯示,revedenacin的安全性、耐受性良好,不良反應輕微,藥物相互作用較少;可qd霧化給藥,療效好,能有效改善40歲以上中度至極重度慢阻肺患者的肺功能,可將患者急性加重風險降低15%~18%。

                              revefenacin(商品名Yupelri,曾用名TD-4208)是由Theravance Biopharma公司和Mylan公司聯合研發的新型長效毒草堿拮抗劑。2018年11月9日,美國FDA批準Theravance Biopharma公司的revefenacin吸入溶液上市,用于慢阻肺患者的維持治療;批準劑量為175 μg/d,通過連接到空氣壓縮機的標準噴射霧化器進行藥物輸送。revefenacin是目前美國批準用于慢阻肺治療的首個每日一次(qd)給藥的霧化吸入型支氣管擴張劑。

                               


                              文獻資料

                              1、《慢性阻塞性肺疾病全球防治創議》(GOLD,2021年更新版),

                              2、《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2021年修訂版)》

                              3、《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實踐版?2018)》

                              4、《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》

                              5、《老年慢阻肺疾病臨床診治實踐指南(2020)》

                              6、《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南(2019)》

                              7、張小娥等,早期慢性阻塞性肺疾病研究進展,臨床誤診誤治,2017,30(6)112~116

                              8、陳峰等,臨床試驗統計學,人民衛生出版社,第1版,2018:565~575

                              9、第一批鼓勵仿制藥品目錄(國衛辦藥政函〔2019〕744號)

                              10、第二批鼓勵仿制藥品目錄(國衛辦藥政函〔2021〕93號)

                              11、王藝花等,新型毒蕈堿拮抗劑revefenacin,中國新藥雜志,2020,29(7)721~725

                               

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